Bilde

Skrevet for Takeda av Dr. Med. Vilde Haakensen, OUS (bilde brukt med tillatelse fra forfatter).

Forekomst

Spredning til hjernen fra ikke-småcellet lungekreft forekommer hos 20-30% ¹ 1. Barnholtz-Sloan JS, Sloan AE, Davis FG, Vigneau FD, Lai P, Sawaya RE. Incidence Proportions of Brain Metastases in Patients Dagnosed (1973-2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System. J Clin Oncol. 2004;22:2865-72. https://doi.org/10.1200/JCO.2004.12.149 . Lungekreft er en av de kreftsykdommene som gir relativt mye spredning til hjernen og ca 20% av de som får spredning til hjernen har det grunnet lungekreft. For pasienter med ALK+ ikke-småcellet lungekreft er det rapportert en forekomst opp til 40% ved diagnosetidspunkt ² 2. Griesinger f, Roeper J, Pöttgen C, et al. Brain metastases in ALK-positive NSCLC - time to adjust current treatment algorithms; Oncotarget, 2018, Vol. 9 (No. 80), 35181-35194 .

Symptomer og tegn

Spredning til hjernen kan gi hodepine, kvalme og oppkast eller slitenhet. Dette er plager som kyldes økt trykk i hjernen. Spredningssvulster til hjernen kan også gi mer spesifikke symptomer avhengig av lokalisasjon, som problemer med tale, bevegelse, lammelser, ustøhet eller endret sensibilitet. Enkelte ganger kan krampeanfall være første symptom på spredning til hjernen.

Diagnostikk

Diagnosen hjenemetastaser stilles ved bildediagnostikk. De fleste svulster kan ses på CT, men MR gir de mest detaljerte bildene der man også kan se små svulster. Ved plutselige symptomer hos personer som fra før er friske, tas gjerne CT for å se etter blødning eller infarkt. Hos pasienter med kjent lungekreft tar man MR av hjernen for å se etter spredning før enkelte behandlingsformer eller hvis pasienten har symptomer/plager.

Behandling

Hjernemetastaser kan behandles med kirurgi, strålebehandling eller systemisk behandling. Symptomer på høyt trykk intrakranielt kan behandles med kortikosteroider, og kan brukes som eneste behandling eller i kombinasjon med andre behandlingsmodaliteter.

Kirurgi

Kirurgi brukes ofte ved solitære metastaser og særlig de som er større (>4 cm) ogs om derfor ikke egner seg for stereotaktisk strålebehandling. Ved operabel sykdom i thorax  og med solitær hjernemetastase har man sett overlevelsesgevinst ved å behandle den solitære hjernemetastasen i kurativ hensikt med kirurgi eller stereotaksi/gamma-kniv ³ 3. Yang S, Kim DG, Lee S, Paek SH. Pulmonary Resection in Patients with Nonsmall-Cell Lung Cancer Treated with Gamma-Knife Radiosurgery for Synchronous Brain Metastases. Cancer. 2008:1780-6. https://doi.org/10.1002/cncr.23357 . Postoperativ strålebehandling mot operasjonskaviteten gis etter 5-6 uker for å redusere risiko for residiv.

Strålebehandling

Stereotaktisk strålebehandling av enkeltmetastaser gir god kontroll og begrenset bivirkninger hos de fleste og er anbefalt ved begrenset antall hjernemetastaser. Det at stereotaksi gir mindre bivirknger (som slitenhet, hodepine, kognitiv dysfunksjon, kvalme og svimmelhet) gjør at denne type strålebehandling brukes i økende grad ⁴ 4. Chen L, Shen C, Redmond KJ, Page BR, Kummerlowe M, Mcnutt T, et al. Use of Stereotactic Radiosurgery in Elderly and Very Elderly Patients With Brain Metastases to Limit Toxicity Associated With Whole Brain Radioation Therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;98. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2017.02.031 . I Norge har man tradisjon for å behandle opp til 4 hjernemetastaser med stereotaksi, men grensen er ikke absolutt. Dersom pasienten har multiple hjernemetastaser der stråledosen til det normale hjernevevet vil bli for stor ved stereotaktisk hjernebestråling og pasienten er i ok allmenntilstand (ECOG 0-2) vurderes strålebehandling mot hele hjernen i 5 eller 10 fraksjoner. Nytten av helhjernebestråling av omdiskutert. QARTZ-studien inkluderte pasienter med NSCLC og hjernemetastaser som ikke egnet seg for kirurgi og randomiserte mellom helhjernebestråling og dexametason. De fant ingen forskjell i overlevelse eller livskvalitet mellom de to behandlingsarmene ⁵ 5. Mulvenna P, Nankivell M, Barton R, Faivre-finn C, Wilson P, Mccoll E, et al. Dexamethasone and supportive care with or without whole brain radiotherapy in treating patients with non-small cell lung cancer with brain metastases unsuitable for resection or sterotactic radiotherapy (QUARTZ): results from a phase 3, non-inferiot. Lancet. 2016;388. https://doi.org/10.1016&S0140-6736(18)30825-X .

Systemisk behandling

Blod-hjerne barrieren betegner et mikromiljø i hjernen som hindrer medikamenter i å oppnå full effekt i hjernen. Samtidig oppstår ofte endringer i blodkar og mikromiljø i svulster som delvis ødelegger blod-hjerne barrieren og det kan foklare at effekten av mange medikamenter tilsvarer den sett andre steder i kroppen ⁶ 6. Arvanitis CD, Ferraro GB, Jain KR. The blood-brain barrier and blood-tumour barrier in brain tumours and metastases. Nat Rev Cancer. 2020;20. https://doi.or/10.1038/s41568-019-0205-x . Effekt av kjemoterapi på hjernemetastaser tilsvarer effekten sett andre steder i kroppen ⁷ 7. Page S, Milner-Watts C, Perna M, Janzic U, Vidal N, Kaudee N, et al. Systemic treatment of brain metastases in non-small cell lung cancer. Eur J Cancer. 2020;132:187-98. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.03.006 . Ettersom effekten av kjemoterapi ofte er begrenset vil denne behandlingen oftest kombineres med strålebehandling mot metastaser i hjernen. Det er ikke funnet økt forekomst av bivirkninger ved å legge til stereotaktisk strålebehandling av 1-4 hjernemetastaser til kjemoterapi, men færre vil få progresjon i hjernen ⁸ 8. Lim SH, Lee JY, Lee M, Kim HS, Lee J, Sun J, et al. A randomized phase III trial of stereotactic radiosurgery ( SRS ) versus observation for patients with asymptomatic cerebral oligo-metastases in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2015;26:762–8. https://doi.org/10.1093/annonc/mdu584 .

Immunterapi

De første studiene med immunterapi (sjekkpunkthemmere/hemmere av PD-1 og PD-L1) på lungekreftpasienter ekskluderte pasienter med hjernemetastaser. Nyere studier viser imidlertid at behandlingen også kan gi intrakraniell respons hos enkelte pasienter, for eksempel med høy PD-L1 og meg begrenset dyksom intrakranielt ⁹ 9. Eguren-Santamaria I, Sanmamed MF, Goldberg SB, Kluger HM, Schalper KA, Herbst RS, et al. PD-1 / PD-L1 Blockers in NSCLC Brain Metastases : Challenging Paradigms and Clinical Practice. Clin Cancer R. 2020;26:4186-4197. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20- 0798 . Likevel vil behandlingsresponsen være under 50%, og mange vil ha nytte av å kombinere immunterapi med strålebehandling. Tidligere studier har vist at strålebehandling kan øke effekten av immunterapi, men det foreligger ikke gode studier om optimal fraksjonering og behandlingsrekkefølge ¹⁰ 10. Zhang BI, Formenti SC, Knisely JPS. Immunotherapy Plus Stereotactic Radiosurgery : Building on the Promise of Precision Medicine for CNS Malignancies — PART 2 : Existing Experience and Considerations for Future Trials. Oncology. 2018;32:e33–7. . Enkelte studier peker på økt risiko for symptomatisk stråleskade (radionekrose) ved å kombinere immunterapi og stereotaktisk strålebehandling, men det ser ut til  å væer størst risiko ved ipilimumab som per i dag ikke er standard behandling ved lungekreft i Norge ¹¹ 11. Weingarten N, Kruser TJ, Bloch O. Symptomatic radiation necrosis in brain metastasis patients treated with stereotactic radiosurgery and immunotherapy. Clin Neurol Neurosurg. 2019;179:14–8. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2019.02.010  og tryggere ved hemmere av DP-1 eller PD-L1 ¹² 12. Ahmed KA, Kim S, Arrington J, Naghavi AO, Dilling TJ, Creelan BC, et al. Outcomes targeting the PD-1 / PD-L1 axis in conjunction with stereotactic radiation for patients with non-small cell lung cancer brain metastases. J Neurooncol. 2017;133:331–8. https://doi.org/10.1007/s11060-017-2437-5 .

Måltrettet behandling

Nyerer generasjoner av målrettet behandling (tyrosin kinase-hemmere) har vist svært god effekt  på hjernemetastaser og har ført til endring i retningslinjene for behandling av disse. Ved multiple hjernemetastaser på diagnosetidspunktet og indikasjon for et målrettet medikament med kjent god effekt intrakranielt, kan man starte med systembehandling alene og følge pasienten tett med MR av hodet (hver 2. måned). Ved isolert progresjon av enkelte hjernemetastaser kan man gi stereotaktisk strålebehandling til den/de svulstene som vokser, mens den systemiske behandlingen fortsetter. Flere nyere tyrosinkinase hemmere rettet mot froandringer i EGFR og ALK har god intrakraniell effekt. For pasienter med EGFT-forandringer har flere medikamenter vist en viss effekt på hjernemetastaser. Sterkerst data finnes for tredje generasjonsmedikamentet osimertinib viste høyr behandlingseffekt (91%) på hjernemetastaser ¹³ 13. Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, Cobo M, Cho EK, Bertolini A, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR -Mutated Advanced Non – Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018;36. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.78.3118 . Pasienter med forandringer i EGFR ekson 20 har dårligere effekt av de kjente tyrosin kinasehemmerne ¹⁶ 16. HDIR, Lungekreft, mesoteliom og thymom -handlingsprogram Nasjonal faglig retningslinje. 2013. Oppdatert 06. januar 2023. Tilgjengelig på https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/lungekreft-mesoteliom-og-thymom-handlingsprogram . Kliniske studier har funnet objeektiv responsrate på hjernemetastaser på 70-80% av pasienter behandlet med andre og tredje generasjon ALK-hemmere (brigatinib, alectinib og larlatinib). Effekten kan komme raskt og systembehandling alene kombinert med MR av hodet hver 8. uke er anbefalt for pasienter uten symptomer fra hjernemetastasene. For pasienter uten hjernemetastaser på diagnosetidspunktet vil disse medikamentene i stor grad frohindre eller forsinke spredning til hodet ⁷ 7. Page S, Milner-Watts C, Perna M, Janzic U, Vidal N, Kaudee N, et al. Systemic treatment of brain metastases in non-small cell lung cancer. Eur J Cancer. 2020;132:187-98. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.03.006   ¹⁴ 14. Camidge DR, Kim HR, Ahn M-J, Yang JC-H, Han J-Y, Lee J-S, et al. Brigatinib versus Crizotinib in ALK -Positive Non–Small-Cell Lung Cancer . N Engl J Med. 2018;379:2027–39. https://doi.org/10.1056/nejmoa1810171   ¹⁵ 15. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, Gadgeel S, Ahn JS, Kim D-W, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK -Positive Non–Small-Cell Lung Cancer . N Engl J Med. 2017;377:829–38. https://doi.org/10.1056/nejmoa1704795 .

Bilde

Sist oppdatert juni 2023