Indikasjon: ¹ 1. Fruzaqla, FK-tekst, Tilgjenglig på felleskatalogen.no  

Som monoterapi til behandling av voksne med metastaserende kolorektalkreft (mCRC) som tidligere er behandlet med tilgjengelig standardbehandling, inkl. fluoropyrimidin-, oksaliplatin- og irinotekanbasert kjemoterapi, anti-VEGF- og anti-EGFR-legemidler, og som har hatt sykdomsprogresjon eller er intolerante mot behandling med enten trifluridin-tipiracil eller regorafenib.

Vaskulær endotelial veksfaktor reseptorer (VEGFR)

VEGF-reseptorer påvirker vekst og progresjon av solide svulster ¹ 1. Liu Z-L, Chen H-H, Zheng L-L, Sun L-P, Shi L. Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):198.

Binding av VEGF* til de tre typene VEGF-reseptorer aktiverer fosforylering av kinasedomenet. Dette leder til: ² 2. Geindreau M, Ghiringhelli F, Bruchard M. Vascular endothelial growth factor, a key modulator of the anti-tumor immune response. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4871. ³ 3. Koch S, Claesson-Welsh L. Signal transduction by vascular endothelial growth factor receptors. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(7):a006502.  

• VEGFR-1 og -2 stimulerer til angiogenese og tumorutvikling. ⁴ 4. Lopez A, Harada K, Vasilakopoulou M, Shanbhag N, Ajani JA. Targeting angiogenesis in colorectal carcinoma. Drugs. 2019;79(1):63-74.   
• VEGFR-3 stimulerer til lymfangiogenese og bidrar til utvikling av metastaser ¹ 1. Liu Z-L, Chen H-H, Zheng L-L, Sun L-P, Shi L. Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):198. ⁴ 4. Lopez A, Harada K, Vasilakopoulou M, Shanbhag N, Ajani JA. Targeting angiogenesis in colorectal carcinoma. Drugs. 2019;79(1):63-74.  

Bilde

^{VEGF: Vaskulær epitelial vekstfaktor}

Fruzaqla (Frukvintinib) påvirker tumorvekst ved å hemme alle tre VEGF-reseptorer ⁵ 5. FRUZAQLA, SPC, juli 24, Tilgjengelig på legemiddelsok.no  

De fleste 1.generasjons VEGF-behandlingene binder seg til VEGF-ligandet på celleoverfalten, mens FRUZAQLA binder seg til og hemmer VEGF-reseptorene intracellulært ¹² 12. Zhang Y, Zou J Y, Wang Z, Wang Y. Fruquintinib: a novel antivascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor for the treatment of metastatic colorectal cancer. Cancer Manag Res. 2019;11:7787 7803 ⁷ 7. Clarke JM, Hurwitz HI, Rangwala F. Understanding the mechanisms of action of antiangiogenic agents in metastatic colorectal cancer: a clinician’s perspective. Cancer Treat Rev. 2014;40(9):1065-1072.

Fosforylering av kinasedomenet blir hemmet og fører til blokkering av VEGFR-signalet, og dette resulterer i ⁶ 6. Sun Q, Zhou J, Zhang Z, et al. Discovery of fruquintinib, a potent and highly selective small molecule inhibitor of VEGFR 1, 2, 3 tyrosine kinases for cancer therapy. Cancer Biol Ther.2014;15(12):1635-1645. : 

• Begrenset tumorvekst(VEGFR-1 and VEGFR-2) ⁶ 6. Sun Q, Zhou J, Zhang Z, et al. Discovery of fruquintinib, a potent and highly selective small molecule inhibitor of VEGFR 1, 2, 3 tyrosine kinases for cancer therapy. Cancer Biol Ther.2014;15(12):1635-1645. ⁸ 8. Xu WW, Li B, Lam AKY, et al. Targeting VEGFR1- and VEGFR2-expressing nontumor cells is essential for esophageal cancer therapy.Oncotarget. 2015;6(3):1790-1805.  
• Potensielt hemming av lymphangiogenese (VEGFR-3) ⁶ 6. Sun Q, Zhou J, Zhang Z, et al. Discovery of fruquintinib, a potent and highly selective small molecule inhibitor of VEGFR 1, 2, 3 tyrosine kinases for cancer therapy. Cancer Biol Ther.2014;15(12):1635-1645. ⁹ 9. Mumprecht V, Detmar M. Lymphangiogenesis and cancer metastasis. J Cell Mol Med. 2009;13(8A):1405-1416.

Bilde

^{VEGFR: Vaskulær epitelial vekstfaktor reseptor. Preklinisk aktivitet fører nødvendigvis ikke til klinisk effekt.} 

Fruzaqla har høyere selektivitet til VEGFR-1, -2 og -3 enn tidligere VEGF-hemmere ⁶ 6. Sun Q, Zhou J, Zhang Z, et al. Discovery of fruquintinib, a potent and highly selective small molecule inhibitor of VEGFR 1, 2, 3 tyrosine kinases for cancer therapy. Cancer Biol Ther.2014;15(12):1635-1645. ¹⁰ 10. Leighton JK. Stivarga Pharmacology/Toxicology New Drug Application Review and Evaluation, September 10, 2012. US Food and Drug Administration, Department of Health and Human Services. Accessed March 15, 2024. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/203085 Orig1s000PharmR.pdf ¹¹ 11. Fox E, et al. Lenvima Pharmacology/Toxicology NDA Review and Evaluation, August 14, 2014. US Food and Drug Administration, Department of Health and Human Services. Accessed March 15, 2024. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/206947Orig1s000PharmR.pd

Bilde

^{Preklinisk aktivitet korreler ikke nødvendigvis med klinisk effekt. AGC=protein kinase A, G, and C families; CAMK=calcium/calmodulindependent protein kinases;
CK1=casein kinase 1; CMGC=cyclin-dependent kinase,mitogen-activated protein kinase, glycogen synthase kinase, and cyclin-dependent-like kinase; IC=inhibitory concentration; STE=serine/threonine-specific protein kinase; TK=tyrosine kinase; TKL=tyrosine kinase-like kinase.}